Roles of insulin in olanzapine-induced blood glucose dysregulation in rodents

Abstract

Olanzapine is an effective pharmacologic treatment of psychosis. However, its use is commonly associated with metabolic side effects. This study was designed to investigate the possible mechanisms of olanzapine-induced blood glucose dysregulation in rats. Olanzapine (10 mg/kg, i.p.), or co-administration of olanzapine (10 mg/kg) and metformin (500 mg/kg), respectively, to rats, acutely or chronic for 28 consecutive days. Fasting glucose and insulin levels, were measured, followed by a 2h glucose tolerance test. Then, blood samples were collected for estimation of biochemical and haematological parameters. The liver, kidney and brain were harvested to estimate the level of oxidative/nitrosative stress status. Subacute administration of olanzapine did not affect body weight but decreased insulin secretion (P<0.05), induced glucose intolerance in OGTT test and enhanced insulin-blood glucose reduction in insulin tolerance test (P<0.001). Both acute treatments with olanzapine and metformin increased insulin secretion but no significant change were seen in subacute study. Conversely, acute injection of olanzapine induced hypoglycemia with concomitant increase in insulin secretion by 1.9 fold (P<0.01) with no significant change in body weight. Sub-chronic olanzapine induced 1.2 fold increase in ALT (P<0.01), 2.1 fold increase in ALP(P<0.01) and 1.8 fold increase in bilirubin (P<0.01) concentration, while decreasing creatinine and urea levels by 1.1 fold (P<0.05) compared with vehicle-treated control. Olanzapine injection decreased anti-oxidant activity (GSH, P<0.05) in the brain by 1.9 fold and in the liver by 17.6 fold (GSH, P<0.0001) with increase in lipid peroxidation by 1.6 fold (P<0.05) and increased nitrosative stress (P<0.05). In contrast, there was an increase in kidney antioxidant level (GSH, P<0.05) by 2.4 fold and increase in lipid peroxidation by 2.5 folds (MDA, P<0.05). Sub-chronic administration of olanzapine induced metabolic syndrome (glucose intolerance, increased TG, reduced HDL), hepatotoxicity, and anemia through induction of oxidative stress.

ABSTRAIT
L'olanzapine est un traitement pharmacologique efficace de la psychose. Cependant, son utilisation est généralement associée à des effets secondaires métaboliques. Cette étude a été conçue pour étudier les mécanismes possibles de la dérégulation de la glycémie induite par l'olanzapine chez le rat. L'olanzapine (10 mg / kg, ip), la metformine (500 mg / kg) ou la coadministration d'olanzapine (10 mg / kg) et de metformine (500 mg / kg), respectivement, ont été administrés à des rats, de manière aiguë ou pendant 28 jours consécutifs. traitements de jours. Les taux d'insuline et de glucose à jeun ont été mesurés, suivis d'un test de tolérance au glucose de 2h. Ensuite, des échantillons de sang ont été recueillis pour l'estimation des paramètres biochimiques et hématologiques. Le foie, les reins et le cerveau ont été récoltés pour estimer le niveau de stress oxydant / nitrosatif. L'administration subchronique d'olanzapine n'a pas eu d'incidence sur le poids corporel, mais a diminué la sécrétion d'insuline (p <0,05), induit une intolérance au glucose dans le test OGTTet une réduction accrue de la glycémie dans le test de tolérance à l'insuline (p <0,001). Les deux traitements aigus avec l'olanzapine et la metformine ont augmenté la sécrétion d'insuline, mais aucun changement significatif n'a été observé dans l'étude subchroniqueune réduction du nombre d'hémoglobine et de globules rouges (P <0,05). Inversement, une injection aiguë d'olanzapine a provoqué une hypoglycémie avec une augmentation concomitante de la sécrétion d'insuline de 1,9 fois (P <0,01) sans modification significative du poids corporel. L'olanzapine subchronique a induit une augmentation de 1,2 fois de l'ALT (P <0,01), de 2,1 fois de la PAL(P <0,01) et de 1,8 fois de la concentration en bilirubine (P <0,01), tout en diminuant les taux de créatinine et d'urée de 1,1 fois (P <0,05) par rapport au témoin traité avec le véhicule. L'injection d'olanzapine a diminué l'activité anti-oxydante (GSH, p <0,05) dans le cerveau de 1,9 fois et dans le foie de 17,6 fois (GSH, p <0,0001) avec une augmentation de la peroxydation lipidique de 1,6 fois (p <0,05) et une augmentation de la nitrosation stress (P <0,05). en revanche, le niveau d'antioxydant dans les reins (GSH, p <0,05) a augmenté de 2,4 fois et celui de la peroxydation lipidique de 2,5 fois (MDA, p <0,05). Administration subchronique du syndrome métabolique induit par l'olanzapine (intolérance au glucose, TG accrue, HDLréduit), une hépatotoxicité et une anémie, probablement à cause de l'induction d'un stress oxydatif.