Recherche de variants génétiques de vulnérabilité à l’épilepsie chez des familles Algériennes [Characterization of genetic variants of vulnerability to epilepsy in Algerian families]

Abstract

Résumé
Objectifs - Cette étude vise à caractériser des familles comptant plusieurs individus
épileptiques, à étudier les modes de transmission de l’épilepsie au sein de ces
familles, à rechercher des variants génétiques de vulnérabilité à l’épilepsie, et à
analyser les relations génotype/phénotype.
Matériels et méthodes - Des familles multiplex ont été recrutées au service de neurologie
du CHU d’Oran entre décembre 2011 et décembre 2016. Tous les participants
ont été évalués cliniquement et ont bénéficié d’EEG et d’IRM cérébrales. Les syndromes
épileptiques ont été classés selon les recommandations de la ligue internationale
contre l’épilepsie (LICE) et les modes de transmission ont été déterminés à
travers l’analyse généalogique. Après extraction de l’ADN génomique, des variants
génétiques de susceptibilité à l’épilepsie ont été recherchés par hybridation génomique
comparative sur micro-réseaux d’ADN (CGH-array) et par séquençage de nouvelle
génération (NGS).
Résultats - Soixante cinq familles épileptiques ont participé à cette étude. L’âge
moyen de début de la maladie était de 9.5 ± 6.1 ans avec une légère prédominance
masculine (sex-ratio : 1.35). Les crises généralisées étaient légèrement plus fréquentes
que les crises focales (50% vs. 40%). Le taux de consanguinité parentale était
de 50%. Une concordance phénotypique a été constatée dans 2/3 des familles. En
tenant compte de l’analyse des pedigrees, l’épilepsie était transmise sur un mode autosomique
dominant (AD)dans 29 familles (44.6%) et sur un mode autosomique récessif
(AR)dans 23 familles (35.4%). Les analyses génétiques ont permis d’identifier des
mutations du gène EPM1 chez des patients atteints d’épilepsie myoclonique progressive,
une mutation du gène RELN chez des individus avec épilepsie du lobe temporal

(ELT) et schizophrénie, ainsi que des variations du nombre de copies d’ADN (CNVs)
bénignes et pathogènes. Par ailleurs,une mutation de novo (p.A39E) dans le gène GAL
a été identifiée chez des jumeaux monozygotes atteints d’ELT, avec confirmation de
l’implication du peptide muté dans le phénotype épileptique par des études in silico.
Conclusion - Cette étude a permis dedresser le phénotype et déterminer le mode de
transmission de l’épilepsie chez des familles algériennes multiplex, et d’identifier des
variants génétiques connus mais aussi des néomutations intéressantes.

Abstract
Objectives - This study aims to investigate the surrounding family when several cases
of epileptics are found, the goal is to establish inheritance patterns and to identify
genetic variants and to document the genotype/phenotype correlation.
Materials and methods - Affected members from extended families with familial epilepsy
were assessed at the University Hospital of Oran between December 2011 and
December 2016. All participants underwent neurological examination, EEG and brain
MRI. Epileptic syndromes have been classified according to the International League
Against Epilepsy (LICE) criteria, and the modes of inheritance have been established
through genealogical analysis. After genomic DNA extraction, genetic variants of susceptibility
to epilepsy were investigated by comparative genomic hybridization on
DNA microarrays (CGH-array) and next-generation sequencing (NGS).
Results - Sixty-five epileptic families participated in this study. The mean age of seizure
onset was 9.5 ± 6.1 years with a slight male predominance (sex ratio: 1.35). 50%
had generalized seizures and 40% experienced focal seizures. The consanguinity rate
among parents of affected was 50% with phenotypic concordance observed in 2/3 of
families. According to pedigree analysis, epilepsy was inherited in an AD mode with
or without reduced penetrance in 29 families (44.6%) and AR mode in 23 families
(35.4%). Genetic analyzes have identified mutations in the EPM1 gene in patients
with progressive myoclonic epilepsy, a mutation in the RELN gene in individuals with
temporal lobe epilepsy and schizophrenia, and both benign and pathogenic CNVs. In
addition, a de novo mutation (p.A39E) in the GAL gene was identified in monozygotic
twins with temporal lobe epilepsy. Functional analysis strongly supports GAL as the
causal gene for the TLE in this family.
Conclusion - This study described the epileptic phenotype and determined the mode
of transmission of epilepsy in large multigenerational Algerian families, and identified
known genetic variants but also interesting neomutations.